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          朱順義團隊揭示蛋白質的內穩態在抗真菌肽工程化中的意義

            2021年7月28日,國際進化生物學領域重要期刊《Mol Biol and Evol》在線發表了中國科學院動物研究所朱順義研究員團隊在抗真菌肽工程化改造領域的最新科學發現(Evolution-Based Protein Engineering for Antifungal Peptide Improvement)。該發現首次揭示了蛋白質中一類獨特的氨基酸位點介導的內穩態可用于抗真菌肽的蛋白質工程改造。

            由于抗真菌藥物耐藥性的不斷發展,開發基于多肽支架的新型抗真菌藥物近年來已成為抗生素科學領域的新的熱點。傳統的蛋白質工程技術,如定向分子進化、結構優化、計算機輔助的語言學模型(linguistic model)設計以及祖先序列重建等,雖然獲得了一定的成功,但是由于多肽內在的序列、結構和功能以及作用靶點的復雜性限制了它們的廣泛應用,已成為本領域的一大難題。

            為應對此挑戰,該團隊首次提出并應用抗真菌肽的進化記錄(evolutionary record)信息成功實現了對線蟲來源的抗真菌肽柯萊姆素5號(Cremycin-5)(Zhu & Gao, 2014. Nature Communications)的人工改造。首先,利用并系同源基因(paralog)的功能分化特性結合定點丙氨酸掃描技術,他們篩選到一個活性增強的氨基酸位點。然后,利用定點飽和突變技術,他們獲得了一系列針對多個絲狀真菌和單細胞病原酵母(白色念珠菌)活性增強的突變體。研究發現,除了酸性氨基酸的保守性替代之外,其它幾乎所有的非酸性氨基酸的替代均顯著提升了野生型肽的抗真菌活性。系統評估代表性突變體E15K的抗真菌治療潛能證明其為一個新的抗真菌藥物的先導物?;谶@類位點突變效應的側鏈化學不依賴性以及突變體廣譜增強的抗菌活性,他們將其命名為“普遍可增強的活性調節位點”(Universally Enhanceable Activity-Modulating Site, UEAMS)。進一步的研究發現,UEAMS的進化受到遺傳背景相關的上位性(epistasis)調節,用以維持蛋白質內穩態的均衡。人工定點突變此類位點的氨基酸打斷平衡可以顯著改進人類所需的分子性狀(圖一)。

            該工作獲得了國際同行的高度認可(1. “The paper is a nice demonstration of peptide engineering using information from genetics, biophysical properties, and activity to guide efforts.”; 2. “They introduce a very interesting concept of a “Universally Enhanceable Activity-Modulating Site”)。其科學意義在于:(1)首次利用進化記錄信息改進了多肽的抗真菌活性;(2)發現了上位性調節的特定位點殘基的保守性在維持蛋白質內穩態方面的作用;(3)揭示了此類位點在蛋白質進化和工程化界面的重要意義。

            該工作的第一作者顧晶為動物研究所多肽生物學及進化研究組的已畢業博士生。朱順義研究員為通訊作者。日本北陸先端科學技術大學院大學(JAIST)的Shinya Ohki教授參加了此項研究。該工作得到了國家自然科學基金項目的資助。

            朱順義研究員長期致力于生物活性肽的生物學及進化和工程化研究,近幾年來他們在多肽(蝎毒素和抗真菌肽)的起源、進化和新分子設計方向取得了持續的科學發現,其學術成果已連續五次發表于《Mol Biol and Evol》期刊上,推動了多肽進化生物學領域的進步。

            論文鏈接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34320203/。

          圖1. 上位性控制的“可增強的活性調節位點”的進化維持了抗真菌肽的內穩態;人工突變打斷內穩態的平衡可用于抗真菌肽的工程化設計,用以獲得人類所需的增強版的藥物先導物。

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