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          張勇研究組通過合作揭示動物中DNA轉座子通過兩種機制介導基因重復

            1950年Barbara Mclintock 首次在玉米中發現轉座子,并由此獲得諾貝爾獎。長期以來,轉座子本身被認為是垃圾DNA,但現在它們被認為是宿主基因組演化的重要推動力。轉座子類型眾多,包含non-LTR(Long Terminal Repeat)型逆轉座子、 LTR型逆轉座子、Helitron型DNA轉座子、TIR(Terminal Inverted Repeat)型DNA轉座子等。它們可引起包含基因重復(gene duplication)在內的各種遺傳突變。實驗證據表明non-LTR型逆轉座子在人類基因組中介導基因重復,產生大量新基因[1];中國科學院動物研究所張勇研究組于2016年發現動物中,LTR可借由模板跳轉介導基因重復[2];Helitron在蝙蝠中通過通讀(transduction)的形式介導基因重復[3]。到目前為止,TIR型轉座子介導基因重復的能力只在植物中被揭示,其中水稻中的MULE元件捕獲大量宿主基因,形成Pack-MULE的嵌合結構[4]。但TIR型轉座子介導基因重復形成的機制仍不清楚,動物中此類基因重復也鮮有報道。

            2021年7月13日,張勇研究組等在Nature Communications雜志上在線發表題為“DNA transposons mediate duplications via transposition-independent and -dependent mechanisms in metazoans”的研究論文。該研究首次大規模搜索了100個動物基因組,鑒定了TIR轉座子介導的基因重復,并將其命名為Pack-TIR。研究發現大部分基因重復的產生不依賴轉座活性,符合缺口填補(gap-filling)模型;在黑腹果蠅群體基因組數據中找到的最年輕的多拷貝基因Ssk-FB4則符合新提出的模板跳轉及轉座(FoSTeST)模型。蛋白質組、自然選擇壓力分析及表型關聯分析顯示Ssk-FB4s編碼功能蛋白。這些結果證明TIR轉座子可以重塑基因結構,產生新基因;這是該研究組自發現動物中LTR轉座子介導基因重復的成果以來又一項重大新發現,有助于填補領域空白。

            在該研究中,研究團隊首先收集了公共數據庫UCSC中100個后生動物的基因組,計算分析鑒定出370個Pack-TIR元件(圖1A)。進而,該團隊同時在黑腹果蠅群體中鑒定出一個多拷貝Pack-TIR家族:Ssk-FB4(由FB4 轉座子捕獲基因Ssk所形成的新基因)。它們的基因結構和植物中Pack-MULE相似,中間為捕獲的外源序列,兩側為 TIR轉座子序列(圖1B)。

            研究團隊發現Pack-TIR與TIR轉座子數目成線性正相關(圖2A),此外對靈長類譜系中Pack-TIR的起源時間分析發現,它們零散分布在各演化枝上(圖2B)。換言之,這些Pack-TIR在各個時間段皆有起源,哪怕宿主編碼的轉座子已經喪失轉座活性。因此可推斷,大部分Pack-TIR的產生不依賴于轉座活性(transposition-independent)。多方面證據表明這些Pack-TIR的形成符合缺口填補(gap-filling)模型(圖2C):Pack-TIR 的豐度與它們到母源序列的距離呈負相關,即TIR轉座子傾向于捕獲臨近序列;67.6%事件含有微同源序列(Pack-TIR與母源序列共享較短的相似序列);靈長類物種間的比較分析顯示轉座子和外源序列是先后插入的兩次獨立事件。隨后研究人員發現果蠅中Ssk-FB4其形成過程與缺口填補模型不符,因此提出了復制叉停滯-模板跳轉-轉座(FoSTeST)這一新模型來解釋多拷貝Pack-TIR的產生(圖2D)。該模型與缺口填補模型的不同之處在于,模板跳轉后轉座酶會立即將嵌合的Pack-TIR轉座到基因組其它位置。研究團隊所采取的策略及發現對植物中Pack-MULE的起源機制研究將具有啟發意義。

            除機制方面的深入分析,該研究團隊也結合大量轉錄組數據和進化基因組數據探索了Pack-TIRs的功能。一方面,團隊發現Pack-TIR更傾向于捕獲外顯子序列,且大部分與所在基因發生融合,具有轉錄信號(圖3A)。另一方面,Ssk-FB4是一個罕見的編碼功能蛋白的例子,所有拷貝不僅顯示出了很高的轉錄和翻譯水平(圖3B-C),且各拷貝的非同義突變在細胞膜外結構域顯著富集,暗示其受到正選擇(圖3D)。不僅如此,突變機制所賦予的Ssk-FB4嵌合結構使其更容易發揮新功能,有可能增加了果蠅抵御環境中致病微生物的能力(圖3E-F);轉座帶來的拷貝數增加也使自然選擇有更多的作用對象,推動了適應性進化更快發生。

            該研究由中國科學院動物研究所、法國居里研究所、北京大學腫瘤醫院等機構合作完成。動物所副研究員譚生軍、博士后馬慧靜、博士后王金鉑及腫瘤醫院博士后王曼為本研究共同第一作者,動物所張勇研究員和居里研究所陳春龍研究員為共同通訊作者。王夢霞、尹浩東、張雅瓊、張心瑩、沈潔宇、王丹陽、Graham L. Banes、張治華、吳健民、黃勛、陳華、葛斯琴等合作者在文章寫作、實驗和計算分析等方面提供了大力支持。該研究得到了國家重點研發計劃(2018YFC1406902, 2019YFA0802600)、國家自然科學基金(31701092, 31771410, 31970565, 91731302)、中國科學院青年創新促進會(2018112)等項目資助。

            論文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-021-24585-9

            參考文獻:

            1. Esnault, C., J. Maestre, and T. Heidmann, Human LINE retrotransposons generate processed pseudogenes. Nature Genetics, 2000. 24(4): p. 363-367.

            2. Tan, S., et al., LTR-mediated retroposition as a mechanism of RNA-based duplication in metazoans. Genome Research, 2016. 26(12): p. 1663-1675.

            3. Grabundzija, I., et al., A Helitron transposon reconstructed from bats reveals a novel mechanism of genome shuffling in eukaryotes. Nature Communications, 2016. 7(1): p. 10716.

            4. Jiang, N., et al., Pack-MULE transposable elements mediate gene evolution in plants. Nature, 2004. 431(7008): p. 569-573.

          1. 動物中Pack-TIR分布及結構示意圖。A)370個Pack-TIR在100個動物中分布情況。圓圈內數字表示對應物種的Pack-TIR數目。B)黑腹果蠅群體中Ssk-FB4的基因結構。藍色片段為 Ssk的外顯子,黑色和灰片段為 FB4序列。

          2. 動物中Pack-TIR形成的兩種機制。A)各物種或各轉座子超家族中Pack-TIR與TIR轉座子數目的線性關系。B)Pack-TIR在靈長類動物演化樹上的分布,數字表示Pack-TIR出現在某一特定演化枝的個數,下方顯示了轉座子活躍與否的時間,單位為百萬年。C)缺口填補模型示意圖。紅色片段及兩側箭頭表示為DNA轉座子,藍色片段為外源序列。該圖顯示轉座子內部雙鏈斷裂,也可能是轉座子的自主切割引發缺口。D)FoSTeST模型示意圖。1.復制叉停滯在轉座子處并發生雙鏈斷裂;2.轉座子和母源序列空間接近,導致修復時模板跳轉產生嵌合片段;3.轉座酶識別嵌合片段,切割插入到其它位置;4由于Ssk-FB4保留轉座子的末端反向重復序列(TIR),在轉座酶的幫助下增加其拷貝數。

          3. Pack-TIRs表達、選擇和關聯分析。A)人類中Pack-TIR捕獲序列的類型分布情況。B)Ssk、Ssk-FB4、FB4在六個黑腹果蠅品系五個組織內的表達譜,表達值為log2(TPM值)。C)Ssk和Ssk-FB4蛋白水平的表達量。D)Ssk-FB4/Ssk蛋白非同義突變積累分布圖。E)Ssk和Ssk-FB4蛋白與Mesh蛋白免疫共沉淀前后的蛋白定量數據。與母本基因Ssk不同,Ssk-FB4與Mesh互作水平較弱,暗示其具有新功能。F)黑腹果蠅DGRP品系在真菌Metarhizium anisopliae Ma549感染后的壽命半衰期值。

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